糖尿病小鼠模型的(de)應用(yòng)與特點

糖尿病是一組以胰島素分(fēn)泌缺陷或胰島素作用(yòng)不足所緻高(gāo)血糖爲特征的(de)代謝紊亂。糖尿病的(de)慢(màn)性高(gāo)血糖狀态與長(cháng)期并發症顯著相關，即衆多(duō)器官的(de)損害，功能障礙和(hé)功能衰竭，特别是腎髒、眼、神經、心髒和(hé)血管。

據WHO2017年數據，全球約4.25億人(rén)患有糖尿病，20-79歲的(de)成年人(rén)中8.8%患有糖尿病。中國預計的(de)糖尿病患者超過1.1億人(rén)（WHO2017年數據）。尋找合适的(de)治療手段和(hé)機制研究離不開精準的(de)動物(wù)模型，常用(yòng)的(de)糖尿病動物(wù)模型以哺乳動物(wù)爲主，其中齧齒鼠類使用(yòng)量最大(dà)。

糖尿病分(fēn)型爲三種，分(fēn)别是Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病（90%）、妊娠糖尿病。Ⅰ型糖尿病是由于胰島β細胞功能衰竭所緻，易發生糖尿病急性并發症，如酮酸中毒；Ⅱ型糖尿病是一組發病機制僅部分(fēn)獲知的(de)複雜(zá)代謝紊亂，它包括不同程度的(de)β細胞功能降低，周圍組織胰島素抵抗以及肝糖代謝異常。主要病理(lǐ)特征是胰島素分(fēn)泌障礙和(hé)在肝髒，脂肪組織和(hé)骨骼肌中的(de)胰島素抵抗，這(zhè)些病理(lǐ)生理(lǐ)異常将導緻葡萄糖代謝失衡，血糖升高(gāo)。

不同糖尿病小鼠模型的(de)優缺點

類型

優點

缺點

自發突變

基因自發突變引起Ⅱ型糖尿病與人(rén)類Ⅱ型糖尿病特征相同

大(dà)多(duō)數近交系小鼠模型基因背景穩定，飼養環境可(kě)控制，利于分(fēn)析多(duō)因素疾病基因

數據穩定性強，樣本需求小

Ⅱ型糖尿病模型爲近交系，遺傳穩定，發病由基因決定，與人(rén)類發病機制不同

不易獲得(de)，成本較高(gāo)

胰腺功能障礙動物(wù)會因酮酸症引起死亡

飲食誘導

營養過剩引起伴随肥胖的(de)糖尿病模型，與人(rén)類症狀相同

避免有毒化(huà)學物(wù)質損傷其他(tā)器官

長(cháng)時(shí)間的(de)飲食誘導

非直接的(de)飲食引起基因正常動物(wù)高(gāo)血糖，不适用(yòng)于葡萄糖代謝參數篩選抗糖尿病藥物(wù)

化(huà)學誘導

選擇性損傷胰腺β細胞，α細胞正常

殘留的(de)胰島素分(fēn)泌使動物(wù)延長(cháng)不給于胰島素的(de)存活時(shí)間

酮酸症及緻死較少

相對(duì)便宜，容易制作

化(huà)學誘導動物(wù)模型穩定性差，因β細胞自身修複誘導可(kě)逆，長(cháng)期實驗需檢測β細胞功能

化(huà)學誘導會損傷其他(tā)組織

數據不穩定，血糖會過高(gāo)

手術誘導

避免有毒化(huà)學物(wù)質損傷其他(tā)器官

評價人(rén)類因胰腺β細胞大(dà)量減少引起的(de)2型糖尿病

因切除外分(fēn)泌部引起其他(tā)消化(huà)液問題

同時(shí)切除α細胞引起低血糖

緻死率高(gāo)

基因修飾

在體内研究單基因功能

可(kě)敲除糖尿病相關多(duō)基因

技術要求高(gāo)、繁育與飼養要求高(gāo)

篩選實驗成本高(gāo)

Ⅰ型糖尿病小鼠模型

NOD/ShiLtJ

應用(yòng)：Ⅰ型糖尿病、高(gāo)血糖、低胰島素血症、傷口治愈不良、胰島移植研究

特點：4-5周出現胰島炎（與人(rén)類比較早），胰島周邊出現淋巴細胞，随後大(dà)量白細胞（主要爲CD4+及CD8+T細胞）進入整個(gè)胰島，最後β細胞功能衰竭，出現糖尿病症狀；

雌性在12周左右胰腺胰島素下(xià)降明(míng)顯（雄性比雌性遲幾周），血糖水(shuǐ)平上升到大(dà)于250mg/dl；在24-30周90%胰島β細胞被破壞，雌性更易發展爲糖尿病（90%），雄性爲50%-60%；

NOD小鼠出現典型的(de)糖尿病症狀（高(gāo)血糖、糖尿、多(duō)尿），對(duì)酮酸中毒抵抗性強，糖尿病發病後可(kě)存活2-4周，死于脫水(shuǐ)而非酮酸中毒；

小鼠缺乏溶血補體，聽(tīng)力嚴重受損，3月(yuè)齡時(shí)已有嚴重的(de)漸進性耳聾；

生活環境、健康狀況和(hé)飲食對(duì)基因外顯率會産生強烈影(yǐng)響，由于雌性症狀産生較早且發病率較高(gāo)，因此應用(yòng)更廣泛；

MHC單元型對(duì)NOD小鼠感染糖尿病起主要作用(yòng)；

許多(duō)種細胞因子中的(de)免疫缺陷和(hé)定向突變已回交到了(le)NOD/ShiLtJ的(de)近交系背景上。

C57BL/6-Ins2^Akita/J

應用(yòng)：Ⅰ型糖尿病、非肥胖型糖尿病、胰島移植、高(gāo)血糖、血内胰島素不足

特點：C57BL/6-Ins2Akita/J非肥胖糖尿病模型，無胰島炎；

攜帶人(rén)胰島素前體基因，雄性比雌性嚴重；

3-4周多(duō)飲、多(duō)尿，循序漸進的(de)高(gāo)胰島素血症并最終發展爲高(gāo)血糖；

谷胱甘肽轉移酶在上皮細胞中表達水(shuǐ)平上升，12周産生漸進性視網膜異常；

可(kě)用(yòng)于外源胰島素的(de)使用(yòng)，用(yòng)于移植實驗。

NOD.129S2(B6)-Casp1^tm1Sesh Casp4^del/LtJ

應用(yòng)：Ⅰ型糖尿病、研究糖尿病導緻的(de)炎症過程中IL1和(hé)IL18細胞因子的(de)模型

特點：注入完全佐劑的(de)剛斷奶的(de)小鼠純合子和(hé)用(yòng)小劑量鏈脲黴素治療的(de)前期糖尿病年輕雌性，行爲與對(duì)照(zhào)鼠(野生型、雜(zá)合子或NOD/Lt)相似。

Ⅱ型糖尿病小鼠模型

BKS.Cg-Dock7^{m +/+} Lepr^db/J(瘦素受體缺乏)

應用(yòng)：Ⅱ型糖尿病、高(gāo)血糖、傷口治愈不良、胰島素抗藥性、糖尿病型肥胖

特點：BKS-db純合子在4周開始發胖貪食，兩周出現胰島素抵抗及高(gāo)胰島素血症，4-8周因β細胞障礙開始出現高(gāo)血糖，3-4個(gè)月(yuè)血糖高(gāo)峰期，壽命爲8-10個(gè)月(yuè)；

純合突變小鼠貪食、煩躁、幹渴且多(duō)尿。BKS背景下(xià)，疾病很嚴重而導緻血糖不受控制的(de)升高(gāo)和(hé)生産胰島β細胞的(de)胰島素嚴重枯竭。外源性胰島素無法控制血糖水(shuǐ)平和(hé)葡萄糖異生酶活性的(de)升高(gāo)；

BKS-db雜(zá)合子的(de)體重、血糖和(hé)血漿胰島素都正常，代謝效率提高(gāo)并且能比對(duì)照(zhào)小鼠活的(de)更長(cháng)。

B6.BKS(D)-Lepr^db/J (瘦素受體缺乏)

應用(yòng)：短暫性Ⅱ型糖尿病、糖尿病型肥胖、高(gāo)胰島素血症、傷口治愈不良、胰島素抗藥性、暫時(shí)性高(gāo)血糖

特點：純合子小鼠在3至4周左右開始發胖，10-14天血漿胰島素水(shuǐ)平開始上升，4至8周血糖水(shuǐ)平開始上升；

患病小鼠貪食、煩躁、口渴、多(duō)尿。B6背景使它們在18至20個(gè)月(yuè)的(de)壽命中都存在胰島β細胞代償性增生和(hé)連續的(de)高(gāo)胰島素血症；

db雜(zá)合子的(de)體重、血糖和(hé)血漿胰島素都正常，代謝效率提高(gāo)并且能比對(duì)照(zhào)小鼠活得(de)更長(cháng)。

B6.Cg-Lep^ob/J(瘦素缺乏)

應用(yòng)：短暫性Ⅱ型糖尿病、糖尿病型肥胖、高(gāo)胰島素血症、傷口治愈不良、胰島素抗藥性、暫時(shí)性高(gāo)血糖

特點：B6背景ob/ob攝食多(duō)、低消耗，4周開始發胖，可(kě)達到正常野生型對(duì)照(zhào)鼠體重的(de)3倍；

3-4周出現高(gāo)血糖，伴随攝食多(duō)、胰島素抵抗及肥胖、暫時(shí)性高(gāo)血糖，14-16周開始減弱；

BKS背景ob/ob，糖尿病表型嚴重并會緻死；

給肥胖的(de)純合子注射瘦素能明(míng)顯減輕體重，減少食物(wù)攝入，增加能量消耗，并且能夠恢複雄性生育能力。

C57BL/6J DIO

提供高(gāo)脂飼料可(kě)引發高(gāo)脂、高(gāo)血糖、高(gāo)胰素

應用(yòng)：飲食導緻的(de)中度高(gāo)血糖、飲食導緻的(de)高(gāo)胰島素血症、飲食導緻的(de)糖尿病型肥胖、飲食導緻的(de)Ⅱ型糖尿病

人(rén)類與小鼠模型對(duì)比
糖尿病表型	人(rén)類	B6.Ob	BKS.db	B6 DIO
誘導或自發突變	自發突變	自發突變	自發突變	飲食誘導
發病時(shí)段	成年	幼時(shí)	幼時(shí)	成年
性别	M, F	M, F	M, F	M
高(gāo)胰島素血症	中度	嚴重	中度(短暫的(de))	溫和(hé)
葡萄糖不耐受	是	是	是	是
高(gāo)血糖	是	中度(短暫的(de))	嚴重	溫和(hé)/ 中度
胰島萎縮	可(kě)變的(de)	否（僅增生）	是	否
影(yǐng)響傷口愈合	是	是	是	是
腎病	是	否	是（溫和(hé)）	否