協同生物(wù)
在高(gāo)膽固醇血症中，血清總膽固醇（TC）和(hé)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的(de)濃度升高(gāo)，這(zhè)與動脈粥樣硬化(huà)的(de)風險增加密切相關。熊果酸（UA）是一種三萜羧酸化(huà)合物(wù)，被發現可(kě)以緩解高(gāo)膽固醇血症及其引起的(de)心血管疾病。本研究旨在闡明(míng)UA治療高(gāo)膽固醇血症的(de)靶點，并揭示其潛在的(de)分(fēn)子機制。
實驗過程
C57BL/6小鼠喂食高(gāo)脂飼料（40%脂肪熱(rè)量占比、1.25%膽固醇、0.5%膽酸鈉）12周以誘導高(gāo)膽固醇血症。使用(yòng)肝組織通(tōng)過靶向代謝組學驗證UA的(de)降膽固醇分(fēn)子機制，使用(yòng)血清檢測生化(huà)指标，并使用(yòng)整個(gè)主動脈分(fēn)析動脈粥樣硬化(huà)病變的(de)形成。
進行非靶向代謝組學分(fēn)析UA在體内影(yǐng)響的(de)代謝産物(wù)和(hé)相關途徑。通(tōng)過靶點捕獲和(hé)熒光(guāng)共定位分(fēn)析了(le)UA在小鼠肝髒中的(de)主要脂質代謝靶點。評估分(fēn)子對(duì)接、凝膠内熒光(guāng)掃描和(hé)熱(rè)位移，以進一步研究UA代謝産物(wù)與HMGCS1的(de)結合位點。
實驗結果與討(tǎo)論
我們的(de)研究結果表明(míng)，HMGCS1是UA的(de)主要脂質代謝靶蛋白。UA代謝産物(wù)環氧修飾的(de)UA與HMGCS1中Cys-129的(de)硫醇不可(kě)逆地結合，抑制HMGCS1的(de)催化(huà)活性，減少體内膽固醇生物(wù)合成前體的(de)産生。在飲食誘導的(de)高(gāo)膽固醇血症小鼠中，UA治療顯著降低了(le)血清中TC和(hé)LDL-C的(de)含量以及整個(gè)主動脈中動脈粥樣硬化(huà)區(qū)域的(de)形成。
這(zhè)是首次闡明(míng)UA對(duì)HMGCS1的(de)不可(kě)逆抑制機制。本研究增加了(le)對(duì)UA的(de)理(lǐ)解，特别是對(duì)降低膽固醇作用(yòng)的(de)分(fēn)子機制的(de)理(lǐ)解，并證明(míng)了(le)UA作爲治療高(gāo)膽固醇血症的(de)新療法的(de)潛力。
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