協同生物(wù)
動脈粥樣硬化(huà)(AS)是一種血管性病變，其形成是一個(gè)長(cháng)期複雜(zá)的(de)過程，故要求用(yòng)于研究的(de)實驗動物(wù)與人(rén)的(de)血管解剖特點相近，對(duì)動脈粥樣硬化(huà)易感，且生命力和(hé)抗感染能力強。疾病的(de)發展具有多(duō)樣性和(hé)複雜(zá)性，每一種動物(wù)模型也(yě)具有各自的(de)優缺點，因此，了(le)解各種動物(wù)模型的(de)特點是進行疾病研究的(de)基礎。
一、小鼠
小鼠作爲模型動物(wù)在動脈粥樣硬化(huà)中的(de)研究最爲廣泛，其病變過程與人(rén)類病變過程主要特征大(dà)體相似，小鼠的(de)優點是購(gòu)買與飼養的(de)成本低，易于繁殖還(hái)可(kě)用(yòng)于基因操作，同時(shí)其發病周期相對(duì)較短，對(duì)病變進程的(de)觀察較爲有利。對(duì)小鼠AS模型的(de)誘導使用(yòng)的(de)最多(duō)的(de)是基因修飾(基因敲除或插入)型小鼠，基因修飾可(kě)以影(yǐng)響到特定細胞的(de)水(shuǐ)平和(hé)功能，對(duì)于剖析動脈粥樣硬化(huà)生成機理(lǐ)具有重要作用(yòng)。小鼠體型小、實驗操作簡便易行、實驗周期較短、繁殖速度快(kuài)、成本低廉等優點使其成爲動脈粥樣硬化(huà)研究中最重要的(de)轉基因動物(wù)模型。但是，體型小同時(shí)也(yě)限制了(le)小鼠模型可(kě)進行的(de)實驗類型，無法進行類似介入支架等操作。
ApoE-/-小鼠
ApoE-/-小鼠在正常飲食下(xià)即可(kě)産生複雜(zá)的(de)血管病變，主要發生在主動脈根、頭臂動脈和(hé)其他(tā)分(fēn)支，以及頸動脈和(hé)肺動脈，并且這(zhè)些病變與人(rén)類動脈粥樣硬化(huà)病變具有可(kě)比性。普通(tōng)飼料喂養，小鼠在8-10周齡時(shí)開始出現泡沫細胞病變，15周齡時(shí)出現中間病變大(dà)量平滑肌細胞向外移行，超過20周齡時(shí)，在主動脈根部可(kě)以形成明(míng)顯的(de)由平滑肌細胞、細胞外基質、纖維帽組成的(de)纖維斑塊。喂食高(gāo)脂高(gāo)膽固醇飼料可(kě)加速動脈粥樣硬化(huà)病變的(de)進程，促使小鼠産生更高(gāo)級的(de)病變，血管内壁膽醇結晶、壞死中心和(hé)鈣化(huà)明(míng)顯。
但是ApoE-/-小鼠也(yě)存在一些缺陷，人(rén)類動脈粥樣硬化(huà)病變過程中最爲關鍵的(de)蛋白是LDL，而ApoE-/-小鼠血漿膽固醇主要受脂蛋白殘粒運載并不是LDL，另外，ApoE蛋白同時(shí)還(hái)有其它功能，包括影(yǐng)響免疫功能、巨噬細胞生理(lǐ)和(hé)脂肪組織生理(lǐ)功能，每項功能都對(duì)動脈粥樣硬化(huà)有影(yǐng)響，使得(de)分(fēn)析其具體機制變得(de)複雜(zá)。
LDLR-/-小鼠
低密度脂蛋白受體(LDLR)能介導LDL和(hé)VLDL的(de)胞吞作用(yòng)，對(duì)于脂蛋白的(de)内穩态十分(fēn)重要，缺失主要影(yǐng)響脂蛋白的(de)攝取和(hé)清除，正常飲食下(xià)小鼠血漿中即可(kě)産生大(dà)量的(de)LDL膽固醇。但是，僅通(tōng)過普通(tōng)飼料喂養，LDLR-/-小鼠産生的(de)斑塊病變有限，要造成明(míng)顯的(de)斑塊病變仍需飼喂高(gāo)脂高(gāo)膽固醇飼料。
除了(le)ApoE-/-和(hé)LDLR-/-小鼠外，用(yòng)于動脈粥樣硬化(huà)研究的(de)轉基因小鼠還(hái)有ApoA-1(HDL的(de)主要脫輔基蛋白)、ApoA-II、ApoA-IV、磷脂轉運蛋白(PLTP)、卵磷脂膽固醇酰基轉移酶(LCAT)等轉基因小鼠。
二、大(dà)鼠
大(dà)鼠體型更大(dà)，使得(de)實驗操作更加簡單。但大(dà)鼠主動脈細小，缺乏滋養血管、動脈内膜下(xià)層較薄、中膜彈性蛋白較少，而且和(hé)人(rén)類在生理(lǐ)及解剖結構上存在差異，使很多(duō)藥物(wù)和(hé)技術方法在大(dà)鼠模型實驗中有效，但在人(rén)類身上卻無效。種種差異使大(dà)鼠在臨床動物(wù)實驗中的(de)應用(yòng)也(yě)頗爲受限，目前應用(yòng)大(dà)鼠主要進行動脈粥樣硬化(huà)發病機制及病理(lǐ)進展過程、小型介入性手術等動物(wù)實驗。
三、兔
兔類對(duì)外源性膽固醇具有天然的(de)高(gāo)吸收率，是最早用(yòng)于建立動脈粥樣硬化(huà)模型的(de)實驗動物(wù)，也(yě)是目前建立高(gāo)脂血症和(hé)動脈粥樣硬化(huà)模型常見的(de)動物(wù)之一。兔體型相對(duì)較大(dà)，而且動脈解剖結構上與人(rén)類相近，在脂蛋白代謝方面也(yě)與人(rén)類有相似之處，比如血漿均有CETP活性，ApoB都隻存在于乳糜微粒中，ApoB編碼部位都在肝髒。但是兔類脂蛋白以HDL爲主，肝細胞LDL受體表達較低，導緻其對(duì)血脂的(de)清除能力較差。
飲食方面，由于兔類對(duì)外源性膽固醇的(de)高(gāo)吸收率，使得(de)它們對(duì)高(gāo)脂飼料非常敏感，高(gāo)脂血症引發的(de)AS病變發生極快(kuài)且範圍很廣。同時(shí)由于兔類沒有肝酯酶，所以必須使兔子血清膽固醇達到很高(gāo)水(shuǐ)平才能形成斑塊，這(zhè)會導緻内髒器官産生脂質沉著(zhe)，免疫力下(xià)降，在實驗中很容易因爲感染死亡。兔子作爲植食性動物(wù)，其脂質代謝方式和(hé)人(rén)類也(yě)存在差異，而且兔子冠狀動脈粥樣硬化(huà)的(de)病變較多(duō)出現在心髒的(de)小動脈内，而人(rén)類動脈粥樣硬化(huà)病變則主要出現在冠狀動脈的(de)大(dà)分(fēn)支。
四、豬
豬是目前動脈粥樣硬化(huà)造模中與人(rén)類相似程度非常高(gāo)，僅次于靈長(cháng)類的(de)常用(yòng)動物(wù)，小型豬的(de)各髒器結構特征與代謝特點與人(rén)體大(dà)緻相近。豬血漿中脂蛋白的(de)生化(huà)特性、LDL結構以及載脂蛋白等也(yě)和(hé)人(rén)類相似，在動脈粥樣硬化(huà)易感性方面和(hé)人(rén)類最爲接近。豬的(de)凝血系統以及纖溶系統與人(rén)類的(de)相似程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)優于其他(tā)動物(wù)，在各類實驗造模、介入手術操作、藥物(wù)實驗、标本制備等多(duō)種研究中廣泛使用(yòng)。另一方面，小型豬AS病變部位也(yě)與人(rén)類相似，在各類複制AS模型實驗中應用(yòng)較多(duō)。目前國外常用(yòng)的(de)小型豬有Landrace、Yuctan、Hanfold、Nebraska、Yorkshire等種系，國内較常用(yòng)的(de)小型豬是貴州香豬、五指山小型豬、巴馬小型豬、藏豬等。
同時(shí)，實驗豬也(yě)有不可(kě)避免的(de)劣勢，豬的(de)生長(cháng)周期較長(cháng)，飼養及造模花費精力太多(duō)，占用(yòng)資源及空間較大(dà)，樣本量相對(duì)較少，很容易出現個(gè)體之間的(de)偏差。
原文作者：雲南(nán)洛宇生物(wù)科技
