協同生物(wù)免疫缺陷動物(wù)已經成爲人(rén)類研究腫瘤免疫最爲重要的(de)工具。通(tōng)過了(le)解免疫缺陷小鼠的(de)發展曆史，可(kě)以幫助我們理(lǐ)解免疫缺陷小鼠的(de)特點及其相關研究的(de)基礎知識。
一、免疫缺陷小鼠的(de)發展史
1. Nude小鼠，1966年
科學家首次發現在C57BL/6品系中的(de)Foxn1基因突變會導緻胸腺上皮細胞發育異常，表現出沒有毛發，且緻使血液中缺乏T細胞，小鼠免疫力顯著降低，但NK細胞活性增強，體液免疫能力正常，導緻人(rén)類造血幹細胞無法移植。可(kě)用(yòng)于人(rén)類腫瘤及各種免疫缺陷疾病的(de)研究。
2. CB17-scid小鼠，1983年
1983年科學家發現在CB17小鼠品系中的(de)Prkdc突變首次讓人(rén)類PBMCs能夠在該小鼠品系中的(de)移植得(de)以極低水(shuǐ)平的(de)存活，但無法重建人(rén)類免疫系統。後續研究發現CB17-Scid缺乏成熟的(de)T細胞和(hé)B細胞，但依然存在很高(gāo)的(de)NK細胞活性和(hé)固有免疫力，導緻造血人(rén)類幹細胞無法移植，該品系還(hái)是難以成爲好的(de)人(rén)源化(huà)小鼠模型。
3．Nod-scid小鼠，1995年
偶然的(de)機會Shultz發現将scid突變小鼠和(hé)Non-obesediabetic（NOD）小鼠雜(zá)交後出生的(de)NOD-scid小鼠能夠支持更多(duō)人(rén)類PBMCs或者造血幹細胞移植的(de)生長(cháng)，後續研究發現該雜(zá)交品系抑制了(le)NK細胞的(de)活性，并且還(hái)伴随有固有免疫系統的(de)缺陷。該品系成爲近20年應用(yòng)最廣的(de)重症免疫缺陷型小鼠，并且和(hé)衆多(duō)不同品系雜(zá)交産生了(le)更多(duō)的(de)亞型小鼠。
4. IL2rg小鼠，1995年
1995年，數個(gè)獨立的(de)實驗室報告了(le)IL-2Rγ-chain基因位點的(de)突變會導緻小鼠淋巴系統發育不良。IL-2Rγ-chain是細胞因子IL-2，4，7，9，15和(hé)21受體的(de)至關重要的(de)組成部分(fēn)，而其突變将導緻這(zhè)些細胞因子的(de)信号傳導受阻，使得(de)NK細胞發育嚴重受阻，且T細胞和(hé)B細胞的(de)功能也(yě)受到極大(dà)的(de)破壞。在後面數年中進一步得(de)到了(le)IL2rg-/-小鼠，在此小鼠中人(rén)類造血幹細胞和(hé)PBMCs的(de)移植變得(de)容易了(le)很多(duō)。
5. Rag1-/-和(hé)Rag2-/-小鼠，2000年
科學家發現Rag1基因敲除後，小鼠體内的(de)V(D)J重組喪失，T和(hé)B淋巴細胞分(fēn)化(huà)、發育被完全阻斷，使得(de)小鼠血液中T細胞和(hé)B細胞喪失了(le)正常的(de)功能，引起一類嚴重的(de)聯合免疫缺陷，同樣的(de)表型在Rag2突變小鼠中也(yě)發生了(le)。
二、常用(yòng)免疫缺陷小鼠特征對(duì)比
三、部分(fēn)重要免疫缺陷小鼠及其發展方向
1. 其中最受關注的(de)便是NRG小鼠（Rag2，IL2rg雙敲小鼠），普遍認爲是當今免疫缺陷程度最高(gāo)的(de)動物(wù)模型。将可(kě)誘導的(de)uPA系統引入該品系，生産出URG小鼠，據研究人(rén)員(yuán)表示，URG足以媲美(měi)FRG小鼠，可(kě)以重建最高(gāo)80%的(de)人(rén)類肝髒組織，用(yòng)來(lái)研究HBV和(hé)HCV感染，以及藥物(wù)毒性和(hé)代謝過程。
2. NRG與Fah-/-小鼠雜(zá)交獲得(de)的(de)FRG小鼠成爲了(le)人(rén)源化(huà)肝髒研究領域最重要的(de)模型，利用(yòng)這(zhè)個(gè)模型，使得(de)我們研究得(de)以研究肝髒纖維化(huà)疾病，肝髒代謝性疾病，藥物(wù)代謝途徑，肝髒腫瘤疾病，人(rén)類寄生蟲（瘧疾）和(hé)感染性疾病。
3.NOD-scid小鼠與IL2rg-/-雜(zá)交所得(de)的(de)品系NOG（NOD/Shi-scid,IL-2Rγnull）小鼠，與NOD/scid小鼠相比，NOG/NSG小鼠的(de)人(rén)體細胞和(hé)組織移植存活率顯著提高(gāo)，同時(shí)能夠植入更高(gāo)比例的(de)正常或癌變人(rén)類細胞和(hé)組織。另外，NOG小鼠還(hái)能滿足作爲人(rén)類免疫系統模型的(de)需求，植入人(rén)類造血幹細胞後，NOG小鼠的(de)外周淋巴組織可(kě)以産生人(rén)類T細胞。
四、免疫缺陷小鼠應用(yòng)領域
1. 腫瘤學研究：腫瘤生長(cháng)、腫瘤轉移、腫瘤複發及抗腫瘤藥物(wù)篩選等研究。其中BALB/cNude小鼠在建立異種移植瘤模型較常見。
2. 免疫系統研究：免疫缺陷小鼠由于免疫功能缺陷因此可(kě)以用(yòng)于免疫系統中如T細胞、B細胞、NK細胞及免疫相關疾病的(de)研究，并且BALB/cNude還(hái)可(kě)以制備高(gāo)效多(duō)産的(de)單克隆抗體。
3. 肝髒研究：主要是指肝髒再生功能，藥物(wù)代謝及肝髒相關疾病研究。
4. 感染性疾病：由于對(duì)環境細菌和(hé)病毒敏感，免疫缺陷小鼠是适用(yòng)于研究病毒、細菌感染的(de)動物(wù)模型。
本文參考資料來(lái)源：Gene&Peace
