協同生物(wù)HCC（肝細胞癌）是最常見的(de)肝癌類型，其中有很大(dà)一部分(fēn)是由NASH（非酒精性脂肪性肝炎）發展而來(lái)。膳食膽固醇可(kě)通(tōng)過合成BA(膽汁酸)促進HCC發生。線粒體膽固醇主要通(tōng)過STARD1（甾體合成急性調節蛋白1）進行調控，但其對(duì)HCC發展的(de)作用(yòng)尚不清楚。西班牙巴塞羅那生物(wù)醫學研究所發現了(le)STARD1刺激膽汁酸産生，從而促進NASH向HCC發展。相關文獻發表于《Journal of Hepatology》。
1、NASH發展而來(lái)的(de)HCC患者STARD1表達增加，BA水(shuǐ)平異常
肝髒中STARD1基礎表達較低，但在NASH患者中STARD1表達上調，而在單純脂肪變性的(de)受試者中無變化(huà)。與對(duì)照(zhào)組相比，NASH驅動的(de)HCC患者肝髒中STARD1基因轉錄水(shuǐ)平和(hé)STARD1蛋白水(shuǐ)平增加。肝切片免疫組化(huà)顯示STARD1染色增強，且肝髒遊離膽固醇水(shuǐ)平升高(gāo)。同時(shí)HCC患者肝髒總BA水(shuǐ)平增加2倍，這(zhè)與CYP7A1、CYP8B1、CYP27A1、CYP7B1、CYP7A1、CYP27A1表達增加一緻，表明(míng)BA合成的(de)替代途徑被激活。
圖一：NASH驅動的(de)HCC患者STARD1表達增加
2、高(gāo)膽固醇飲食促進NASH小鼠向HCC發展，并誘導STARD1表達
該研究團隊通(tōng)過高(gāo)脂高(gāo)膽固醇飼料結合DEN（二乙基亞硝胺）來(lái)誘導NASH小鼠模型，喂養24周後出現比單純高(gāo)脂飼料結合DEN更嚴重的(de)HCC，喂養32周後腫瘤數量和(hé)最大(dà)面積進一步增加。爲了(le)進一步确定膽固醇在NASH驅動HCC中的(de)作用(yòng)，研究團隊采用(yòng)Ezetimibe（EZE）進行幹預，EZE可(kě)阻止腸道吸收膽固醇，結果顯示EZE幹預DEN+高(gāo)脂高(gāo)膽固醇飼料誘導的(de)小鼠模型後，肝髒膽固醇、相關基因表達水(shuǐ)平（Hmgcr 和(hé) Hmgcs1）、肝纖維化(huà)程度等等均得(de)到改善。由此進一步說明(míng)，膳食膽固醇可(kě)以促進NASH向HCC的(de)發展。
圖二：DEN+高(gāo)脂高(gāo)膽固醇飼料誘導的(de)NASH小鼠向HCC發展
3、肝細胞STARD1缺失可(kě)減弱NASH驅動的(de)HCC
爲了(le)探討(tǎo)STARD1在NASH驅動HCC中的(de)作用(yòng)，研究團隊構建了(le)肝髒特異Stard1敲除小鼠(Stard1△Hep)。與對(duì)照(zhào)組相比，Stard1△Hep小鼠肝髒Stard1表達顯著降低，腫瘤數量和(hé)最大(dà)面積顯著減少。同時(shí)血清Afp水(shuǐ)平降低和(hé)參與纖維化(huà)（Col1a1和(hé)Acta2）和(hé)炎症（Il6和(hé)Il1b）的(de)基因表達降低，以及腫瘤标記物(wù)（Afp、Cd44和(hé)Ly6d）水(shuǐ)平降低。
4、STARD1過表達可(kě)以加劇NASH驅動的(de)HCC
STARD1基因缺失可(kě)以抑制HCC的(de)進展，如果STARD1過表達呢(ne)？在DEN+高(gāo)脂高(gāo)膽固醇飼料誘導的(de)野生小鼠處死前5周注射攜帶Stard1 cDNA腺病毒來(lái)過表達Stard1（AD-Stard1）。與注射空白對(duì)照(zhào)載體小鼠（AD-對(duì)照(zhào)）相比，AD-Stard1組肝髒Stard1表達（mRNA和(hé)蛋白水(shuǐ)平）增加15倍。在AD-Stard1組中，HCC标志物(wù)（Afp、Yap）在腫瘤中的(de)表達程度更高(gāo)。此外，腫瘤标志物(wù)（Afp、Yap、Golm1 或 Krt19）表達、炎症相關和(hé)缺氧調節基因表達增強，AD-Stard1肝髒氧化(huà)應激顯著高(gāo)于AD-對(duì)照(zhào)組。STARD1促腫瘤作用(yòng)需要飲食中添加膽固醇，在DEN+常規飼料喂養的(de)小鼠或單獨喂養膽固醇飼料24周的(de)小鼠中，STARD1過表達不會導緻HCC發生。總結來(lái)說，STARD1和(hé)膳食膽固醇協同促進HCC發展。
5、研究總結
NASH已經成爲HCC和(hé)肝移植的(de)一大(dà)重要原因，而且其發病率還(hái)在逐年增加。由于對(duì)HCC發病機制認識不足，其有效治療受到限制。該研究揭示了(le)NASH驅動HCC的(de)新機制，闡明(míng)了(le)STARD1在NASH驅動HCC中的(de)關鍵作用(yòng)，STARD1通(tōng)過調控線粒體替代途徑中BAs的(de)生成，刺激肝細胞多(duō)能性、自我更新以及炎症從而促進NASH向HCC發展。
參考文獻：
Laura Conde de la Rosa, et al. STARD1 promotes NASH-driven HCC by sustaining the generation of bile acids through the alternative mitochondrial pathway. Journal of Hepatology.2021.https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.01.028.
