協同生物(wù)慢(màn)性腎病(CKD)困擾著(zhe)全球近8.5億人(rén)，其一線治療方法是飲食幹預。已有研究證實，腸道菌群與慢(màn)性腎病進展相關，飲食中含硫氨基酸（Saa）的(de)攝入量影(yǐng)響該疾病進展，但具體機制仍不明(míng)确。來(lái)自哈佛大(dà)學醫學院的(de)Wendy S. Garrett團隊，利用(yòng)小鼠慢(màn)性腎病模型研究了(le)腸道微生物(wù)群和(hé)蛋白質攝入之間的(de)機制聯系，發現細菌對(duì)含硫氨基酸的(de)代謝通(tōng)過硫化(huà)物(wù)抑制色氨酸酶來(lái)調節吲哚的(de)産生，從而消除該代謝物(wù)在該模型系統中的(de)尿毒症毒性，并改善了(le)小鼠慢(màn)性腎病的(de)進展。研究結果于2020年9月(yuè)發表在《Science》期刊上。
低含量Saa+Ade飲食和(hé)腸道菌群加劇慢(màn)性腎病進展
爲驗證含硫氨基酸的(de)攝入可(kě)以改善慢(màn)性腎病，作者利用(yòng)慢(màn)性腎病模型小鼠進行實驗。通(tōng)過高(gāo)含量和(hé)低含量的(de)硫氨基酸+腺嘌呤（Saa+Ade）飼料分(fēn)别喂食SPF級小鼠、無菌小鼠，發現低含量Saa+Ade飼料組的(de)SPF級小鼠的(de)血清肌酐水(shuǐ)平顯著升高(gāo)，出現嚴重腎皮質組織病理(lǐ)學變化(huà)，而同組的(de)無菌小鼠的(de)血清肌酐和(hé)腎損傷明(míng)顯減少；高(gāo)含量Saa+Ade飼料組的(de)SPF級小鼠和(hé)無菌小鼠表型相似，證明(míng)低含量Saa+Ade飲食加劇了(le)慢(màn)性腎病表型，腸道菌群進一步放大(dà)了(le)這(zhè)些影(yǐng)響。
用(yòng)醋酸鉛或亞甲藍法檢測SPF級和(hé)無菌小鼠盲腸硫化(huà)物(wù)水(shuǐ)平，高(gāo)含量Saa+Ade飼料組的(de)SPF級小鼠盲腸硫化(huà)物(wù)水(shuǐ)平高(gāo)于低含量Saa+Ade飼料組，而無菌小鼠盲腸硫化(huà)物(wù)水(shuǐ)平低于SPF級小鼠，說明(míng)腸道菌群将半胱氨酸代謝爲H2S。使用(yòng)16S核糖體RNA(rRNA)基因擴增子調查，低含量與高(gāo)含量Saa飼料組的(de)SPF級小鼠之間腸道菌群成員(yuán)的(de)分(fēn)類豐度沒有任何顯著差異，說明(míng)健康小鼠盲腸硫化(huà)物(wù)的(de)差異可(kě)能是由微生物(wù)功能的(de)改變引起，而不是微生物(wù)群落結構的(de)改變引起的(de)。
大(dà)腸杆菌與飲食中的(de)Saa相互作用(yòng)減少腎損傷
人(rén)類慢(màn)性腎病患者樣本的(de)标準化(huà)大(dà)腸杆菌平均基因豐度高(gāo)于非慢(màn)性腎病對(duì)照(zhào)。在無菌小鼠中定植ASF菌群，或定植ASF菌群和(hé)大(dà)腸杆菌K-12，發現在低含量Saa+Ade飼料組，小鼠定植ASF和(hé)大(dà)腸杆菌（ASFE）具有更高(gāo)的(de)血清肌酐和(hé)更廣泛的(de)小管炎、小管萎縮和(hé)脫落、管周纖維化(huà)和(hé)皮質晶體，且盲腸硫化(huà)物(wù)水(shuǐ)平較高(gāo)。說明(míng)，大(dà)腸杆菌與飲食中的(de)Saa相互作用(yòng)調節腎功能。
TnaA可(kě)能是慢(màn)性腎病宿主與微生物(wù)相互作用(yòng)的(de)靶點
醋酸鉛硫化(huà)物(wù)檢測實驗表明(míng)，需氧或厭氧生長(cháng)的(de)大(dà)腸杆菌以劑量依賴性方式從半胱氨酸中産生硫化(huà)物(wù)，而硫化(huà)物(wù)通(tōng)過生成修飾半胱氨酸殘基的(de)多(duō)硫化(huà)物(wù)，導緻S-硫化(huà)水(shuǐ)合發揮作用(yòng)。通(tōng)過基于質譜的(de)定量蛋白質組學分(fēn)析，鑒定出212種s-硫酸化(huà)蛋白質，其中，色氨酸酶（TnaA）可(kě)以将色氨酸降解爲吲哚、丙酮酸和(hé)氨，而已知吲哚參與細菌與宿主的(de)相互作用(yòng)，還(hái)可(kě)通(tōng)過靜脈轉運至肝髒，在肝髒被氧化(huà)，産生尿毒症毒素硫酸吲哚酚，所以，TnaA成爲研究慢(màn)性腎病小鼠模型中宿主-微生物(wù)相互作用(yòng)的(de)一個(gè)有吸引力的(de)靶标。
Saa調節盲腸吲哚水(shuǐ)平和(hé)腎功能
由于ASF細菌基因組均不編碼TnaA基因，利用(yòng)LC-MS/MS無法檢測到ASF小鼠盲腸内容物(wù)中的(de)吲哚，暗示了(le)大(dà)腸杆菌是該模型中吲哚的(de)唯一生産者，測定了(le)兩種飲食的(de)ASF大(dà)腸杆菌小鼠盲腸内容物(wù)中的(de)吲哚，發現接受高(gāo)含量Saa飼料的(de)小鼠吲哚水(shuǐ)平顯著降低，證明(míng)高(gāo)含量Saa飲食不僅增加TnaAS-硫化(huà)，而且這(zhè)種模式足以影(yǐng)響體内TnaA活性。
